Ο oικογενής καρκίνος του μαστού αντιπροσωπεύει περίπου το 30% του συνόλου των περιστατικών καρκίνου του μαστού. Το υπόλοιπο 70% είναι ο σποραδικός καρκίνος. Ο κληρονομικός καρκίνος αποτελεί περίπου το 30% του οικογενούς καρκίνου, δηλ. το 10% του συνόλου των περιστατικών. Ο οικογενής καρκίνος είναι αποτέλεσμα ενός συνδυασμού περιβάλλοντος και σύνθετης γενετικής προδιάθεσης, ενώ ο κληρονομικός συνδέεται με μια συγκεκριμένη μετάλλαξη σε κάποιο γονίδιο, η οποία κληρονομείται κατά τον αυτοσωμικό επικρατή τρόπο, δηλ. η μετάλλαξη κληρονομείται από την μητέρα ή τον πατέρα και είναι το κύριο αίτιο πρόκλησης του καρκίνου. Οικογενής καρκίνος του μαστού ορίζεται εκείνος όπου υπάρχει εμφάνιση δύο περιστατικών καρκίνου του μαστού σε τρεις γενεές, χωρίς όμως καθαρό τρόπο μεταβίβασης, ενώ ως κληρονομικός ορίζεται εκείνος ο τύπος που χαρακτηρίζεται από έναν κλασικό τύπο κληρονομικότητας σε τρεις γενεές (κόρη, μητέρα, γιαγιά). Ο κληρονομικός καρκίνος του μαστού σχετίζεται με μεγάλο αριθμό γενετικών συνδρόμων. Το πιο γνωστό είναι το σύνδρομο του κληρονομικού καρκίνου μαστού/ωοθηκών. Αλλα πολύ λιγότερο κοινά σύνδρομα είναι το Cowden, το Li-Fraumeni, το Peutz-Jeghers, η αταξία τελαγγειεκτασία κ.ά.
H κλωνοποίηση του γονιδίου BRCA1 το 1994 δημιούργησε πολλές προσδοκίες τόσο σχετικά με την κατανόηση του κληρονομικού και του σποραδικού καρκίνου του μαστού, αλλά και για τη ανακάλυψη νέων θεραπευτικών και προφυλακτικών προσεγγίσεων. Την τελευταία δεκαετία έχουμε μάθει πάρα πολλά σχετικά με τη γενετική επιδημιολογία του καρκίνου του μαστού, την κατανομή στις διάφορες χώρες και τις κλινικές επιπτώσεις των μεταλλάξεων των γονιδίων BRCA1 και BRCA2, όπως επίσης και για τον κεντρικό ρόλο που διαδραματίζουν οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA στην προδιάθεση για καρκίνο του μαστού. Παρ΄ όλα αυτά οι γνώσεις αυτές δεν έχουν μεταφραστεί μέχρι σήμερα σε νέες μορφές θεραπείας.
Η εκτιμώμενη συχνότητα των μεταλλάξεων των γονιδίων BRCA1 και BRCA2 στον γενικό πληθυσμό είναι μία στις 250 γυναίκες. Η γενετική ανάλυση για προδιάθεση στον καρκίνο του μαστού/ωοθηκών ακολούθησε πολύ γρήγορα την κλωνοποίηση των γονιδίων αυτών. Αρχικά αντιμετωπίστηκε με πολύ σκεπτικισμό και φόβους για τη γρήγορη εμπορευματοποίησή του. Πολλοί ερευνητές υποστήριζαν το πρώτο διάστημα, ότι η γενετική ανάλυση θα πρέπει να γίνεται μόνο σε ερευνητικά πλαίσια μετά από έγγραφη συγκατάθεση των ασθενών και έγκριση από τον αντίστοιχο ερευνητικό οργανισμό. Τελικά, όμως, λίγοι από τους αρχικούς φόβους πραγματοποιήθηκαν. Σήμερα η γενετική ανάλυση προσφέρεται σε πολλά κέντρα στη Β. Αμερική, την Ευρώπη, την Αυστραλία το Ισραήλ και έχει ενσωματωθεί πλήρως στην πρακτική της κλινικής ογκολογίας (1, 2).
Προσπάθειες για την ταυτοποίηση ενός τρίτου γονιδίου προδιάθεσης (BRCA3) δεν είχαν μέχρι σήμερα αποτελέσματα. Αυτό πιθανόν συμβαίνει γιατί δεν υπάρχει μόνο ένα γονίδιο που σχετίζεται με τις υπόλοιπες οικογένειες που εμφανίζουν υψηλή συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του μαστού η οποία δεν συνδέεται με τα γονίδια BRCA1 και BRCA2. Σε γενικές γραμμές τα γονίδια τα οποία αποδεδειγμένα συσχετίζονται με τον κληρονομικό καρκίνο μαστού/ωοθηκών (BRCA1, BRCA2, ΑΤΜ, CHEK2 και p53) σχετίζονται με τη διατήρηση της ολότητας του γονιδιώματος και την επιδιόρθωση του DNA. Οι περισσότεροι από τους ερευνητές πιστεύουν σήμερα ότι στις οικογένειες εκείνες που εμφανίζουν υψηλή συχνότητα περιστατικών καρκίνου του μαστού και δεν σχετίζονται με τα γονίδια BRCA1 και BRCA2, δεν υπάρχει «τρίτο» γονίδιο που σχετίζεται με τον κληρονομικό καρκίνο μαστού/ωοθηκών αλλά αρκετά άλλα γονίδια χαμηλής διεισδυτικότητας.
Αν και υπάρχουν διαφορετικές εκτιμήσεις για τη διά βίου επικινδυνότητα για καρκίνο του μαστού ανάμεσα σε γυναίκες φορείς μεταλλάξεων, μια πρόσφατη μελέτη προτείνει ότι η επικινδυνότητα αυτή φτάνει στο 82% και είναι παρόμοια σε οικογένειες με πολλά και λίγα περιστατικά καρκίνου του μαστού (1)
O κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου φαίνεται ότι εξαρτάται από τη χρονολογία γέννησης: Γυναίκες φορείς που έχουν γεννηθεί πριν από το 1940 εμφανίζουν επικινδυνότητα 24% μέχρι την ηλικία των 50 χρόνων, ενώ εκείνες που έχουν γεννηθεί μετά το 1940, 67%. Η διά βίου επικινδυνότητα αναφορικά με τον καρκίνο των ωοθηκών υπολογίστηκε σε 54% για τους φορείς μεταλλάξεων στο γονίδιο BRCA1 και 23% για τους φορείς μεταλλάξεων στο γονίδιο BRCA2. H φυσική άσκηση και η διατήρηση φυσιολογικού βάρους κατά τη διάρκεια της εφηβείας συσχετίστηκαν με σημαντική καθυστέρηση εμφάνισης του καρκίνου του μαστού.
Η διαφορετικότητα του φάσματος των μεταλλάξεων των γονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε διαφορετικές γεωγραφικές περιοχές καθιστά αναγκαία την ιδιαίτερη μελέτη σε κάθε χώρα. Στα πλαίσια αυτά έχει χαρακτηριστεί το φάσμα των μεταλλάξεων σε ασθενείς με ιστορικό καρκίνου του μαστού/ωοθηκών στον ελληνικό πληθυσμό. Για τον σκοπό αυτό έχουν αναλυθεί τα γονίδια αυτά σε 250 Ελληνίδες ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό καρκίνου μαστού/ωοθηκών. Σε αυτές τις ασθενείς έχουν ταυτοποιηθεί μεταλλάξεις σε 51 ασθενείς μη συγγενείς (Σχήμα). Στο εξώνιο 20 του γονιδίου BRCA1 ταυτοποιήθηκαν τρεις διαφορετικές παθογόνοι μεταλλάξεις σε 30 ασθενείς, 14 ήταν φορείς της μετάλλαξης 5382insC, 3 φορείς της μετάλλαξης R1751X και 13 φορείς της μετάλλαξης G1738R. Αλλες μεταλλάξεις στο γονίδιο BRCA1 περιλαμβάνουν μία μετάλλαξη στα όρια του εξωνίου 23 (5586G>A) σε δύο ασθενείς και 6 μεταλλάξεις που οδηγούν σε μικρότερη πρωτεΐνη (1623del5, 3099delT, 3277insG, R1203X, 3741insA, 3896delT) σε 6 ασθενείς.
Αναφορικά με το γονίδιο BRCA2 ταυτοποιήθηκαν 7 διαφορετικές παθογόνοι μεταλλάξεις (G4X, 2024del5, 3034del4, 3058delA, 4147delG, 6024delTA, 6631del5) σε 9 ασθενείς (3-5).
Επιπλέον, πρόσφατα έχουν χαρακτηριστεί και δύο γονιδιακές αναδιατάξεις του γονιδίου BRCA1 στις οποίες υπάρχει έλλειψη μεγάλων τμημάτων του γονιδίου. Στις ελλείψεις αυτές υπάρχει πλήρης απαλοιφή του εξωνίου 20 στη μία περίπτωση, και του εξωνίου 24 και της περιοχής 3΄ UTR στην άλλη.
Η μεγάλη ποικιλία του φάσματος των παθογόνων μεταλλάξεων των γονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε Eλληνες ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό καρκίνου μαστού/ωοθηκών αποδεικνύει την αναγκαιότητα της εκτέλεσης των αναλύσεων αυτών σε πολύ εξειδικευμένα κέντρα.
Τα δεδομένα σε παγκόσμιο επίπεδο συνηγορούν στο ότι η γενετική ανάλυση οικογενειακών μορφών καρκίνου μαστού/ωοθηκών πρέπει να ενταχτεί στην κλινική πράξη στην Ελλάδα.
Η γενετική του καρκίνου του μαστού δείχνει καθαρά ότι το γενετικό υπόβαθρο του κάθε ανθρώπου παίζει πολύ σημαντικό ρόλο στην καρκινογένεση. Αυτός είναι και ο λόγος για τον οποίο το οικογενειακό ιστορικό αποτελεί ένα πολύ σημαντικό παράγοντα στην εκτίμηση του κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου που διατρέχει ένα άτομο.
Η γενετική ανάλυση οικογενειών υψηλού κινδύνου είναι πολύ σημαντική για την πρόωρη ανίχνευση και θεραπεία του καρκίνου, καθώς επίσης και για τη διαχείριση διάφορων θεμάτων που σχετίζονται με τις οικογένειες αυτές, όπως το να μην είναι σε θέση να γνωρίζουν ποιος από την οικογένεια έχει πράγματι την προδιάθεση και ποιος όχι, έτσι ώστε να έχουν την κατάλληλη ιατρική παρακολούθηση μόνο εκείνοι που επιβάλλεται.
-
Δημοσίευση: Περιοδικό mastologia, τεύχος 1
Δείτε επίσης: Κληρονομείται ο καρκίνος του μαστού;Βιβλιογραφία
1. Narod SA, Foulkes WD. BRCA1 and BRCA2: 1994 and beyond. Nat Rev Cancer 2004; 4(9): 665-76.
2. King MC, Marks JH, Mandell JB; New York Breast Cancer Study Group. Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2. Science 2003; 302(5645): 643-6.
3. Konstantopoulou I, Kroupis C, Ladopoulou A, Pantazidis A, Boumba D, Lianidou ES, Petersen MB, Florentin L, Chiotellis E, Nounesis G, Efstathiou E, Skarlos D, Tsionou C, Fountzilas G, Yannoukakos D. BRCA1 mutation analysis in breast/ovarian cancer families from Greece. Hum Mutat 2000; 16(3): 272-3.
4. Ladopoulou A, Kroupis C, Konstantopoulou I, Ioannidou-Mouzaka L, Schofield AC, Pantazidis A, Armaou S, Tsiagas I, Lianidou E, Efstathiou E, Tsionou C, Panopoulos C, Mihalatos M, Nasioulas G, Skarlos D, Haites NE, Fountzilas G, Pandis N, Yannoukakos D. Germ line BRCA1 & BRCA2 mutations in Greek breast/ovarian cancer families: 5382insC is the most frequent mutation observed. Cancer Lett 2002; 185(1): 61-70.
5. Ladopoulou A, Konstantopoulou I, Armaou S, Efstathiou E, Mihalatos M, Nasioulas G, Bardi G, Pandis N, Yannoukakos D, Athens; Hellenic Cooperative Oncology Group. A change in the last base of BRCA1 exon 23, 5586G-->A, results in abnormal RNA splicing. Cancer Genet Cytogenet 2002; 134(2): 175-7. No abstract available.
0 σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου