Γήρας και καρκίνος δύο αντίζηλοι δαίμονες;

Δευτέρα, 30 Νοεμβρίου 2009

StumpleUpon DiggIt! Del.icio.us Blinklist Yahoo Furl Technorati Simpy Spurl Reddit Google Twitter FaceBook

O καρκίνος προκαλεί το ένα πέμπτο όλων των θανάτων ανθρώπων ηλικίας πάνω από τα 65 χρόνια, με τη σχετική έρευνα να συγκεντρώνει μεγάλα χρηματικά ποσά, σε αντίθεση με της γήρανσης, της βιογεροντολογίας, που γινόταν περισσότερο σε θεωρητικό επίπεδο. Και τούτο διότι μια κλασική αποστολή της επιστήμης θεωρείται περισσότερο η ανακάλυψη των θεραπειών των καρκίνων και λιγότερο η κατανόηση της γήρανσης για να ζούμε περισσότερα χρόνια.

Πριν από λίγα χρόνια η καρκινογένεση και η γήρανση, οι δυο αυτοί «δαίμονες», θεωρούνταν δυο γνωσιακές περιοχές που δεν φαίνονταν να γειτνιάζουν. Ωστόσο μερικές κρίσιμες επιστημονικές παρατηρήσεις οδήγησαν στην αντίληψη ότι υπάρχει μια περίπλοκη αλλά αυξανόμενη σύγκλιση στη σχέση τους, στη συνδυαστική κατανόηση της βιολογίας της γήρανσης και των μηχανισμών της καρκινογένεσης· ένα σημαντικό θέμα που θα αναπτύξουμε στη σημερινή επικοινωνία μας, σε μια προσπάθεια ανάδειξης της ολιστικής προσέγγισης του σώματος, με τη συστημική βιολογία να φαίνεται ικανότερη για την κατανόηση της συνδυασμένης σχέσης που έχουν οι δύο αυτές μάστιγες.

Δύο «κακά» που πάνε μαζί
Πιο συγκεκριμένα, η παρατήρηση ότι οι καρκίνοι, στην πλειονότητά τους, εκδηλώνονται σε μεσαίες και μεγάλες ηλικίες διαμόρφωσε το υπόστρωμα της προσπάθειας διαλεύκανσης της συσχέτισης αυτής. Το 2002 π.χ. αποκαλύφτηκαν ενδείξεις για το ότι το ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53, στη μεταλλαγμένη του μορφή, μπορεί να επηρεάζει ταυτόχρονα τόσο την ανάπτυξη του καρκίνου όσο και την εκδήλωση χαρακτηριστικών της γήρανσης.

Γενετικά τροποποιημένα ποντίκια, στα οποία το p53 υπερεκφραζόταν, παρουσίαζαν αντίσταση στον καρκίνο, αλλά ταυτόχρονα και χαρακτηριστικά πρόωρης γήρανσης. Το φαινόμενο αυτό εξηγήθηκε διά της παραδοχής ότι το υπερεκφραζόμενο ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53 δεν απέτρεπε μόνο τη διαίρεση κυττάρων με (προκαρκινική) γενετική βλάβη, διά του γηρασμού που τους προκαλούσε, αλλά και τον πολλαπλασιασμό των βλαστοκυττάρων που είναι αναγκαίος για να αναγεννιούνται και να παραμένουν τα όργανα υγιή.

Αλλη περίπτωση, η οποία συσχετίζει τους δύο αυτούς «δαίμονες», προβάλλεται στο γονίδιο που προκαλεί το σύνδρομο Werner, μια ασθένεια η οποία οδηγεί σε πρόωρη γήρανση λίγο μετά την εφηβεία, με αποτέλεσμα άτομα 30-40 ετών να έχουν εμφάνιση γεροντικής ηλικίας. Το εν λόγω σύνδρομο είναι μια σπάνια γενετική ασθένεια που αναπτύσσεται όταν το σχετικό γονίδιο wrn είτε είναι ελαττωματικό είτε έχει εξαλειφθεί. Σε μια τέτοια κατάσταση προκαλείται, εκτός άλλων, γενετική- γονιδιωματική αστάθεια κατά την οποία τα χρωμοσώματα αναδιατάσσονται, με αποτέλεσμα την εμφάνιση καρκινικών κυττάρων, που οδηγούν πρόωρα τους φορείς τους σε καρκίνο και συνακόλουθο θάνατο.

Αδρανοποίηση και γονιδιωματική αστάθεια
Η εμπλοκή του φυσιολογικού γονιδίου wrn στην καρκινογένεση εξαρτάται από την ενεργοποίησή του διά της καρκινικής δραστηριότητας της ΜΥC πρωτεΐνης, η οποία εμπλέκεται σε πολλούς καρκίνους, όπως του στήθους, του προστάτη κ.ά. Αλλη εκδοχή αφορά την επιγενετική αδρανοποίηση του wrn γονιδίου σε καρκινοπαθείς· κατάσταση που δείχνει ότι γονίδια τα οποία είχαν ταυτοποιηθεί αρχικά ως ρυθμιστές της γήρανσης μας δίνουν πληροφορίες και για τη βιολογία του καρκίνου. Επιγενετική τροποποίηση σημαίνει μεθυλίωση (χημική τροποποίηση) της βάσης κυτοσίνη του DΝΑ, με συνακόλουθο αποτέλεσμα την αδρανοποίηση του γονιδίου που φέρει τη μεθυλιωμένη κυτοσίνη. Οι αντιγηραντικές λοιπόν ιδιότητες του φυσιολογικού γονιδίου wrn μπορούν να αποτελέσουν και τη βάση ανάπτυξης αντικαρκινικών θεραπειών, με φάρμακα που παρεμβαίνουν στις εν λόγω ιδιότητές του. Εκτός από το γονίδιο wrn που ανήκει στην οικογένεια των recQ ελικασών, το ίδιο ισχύει και για το γονίδιο blm που προκαλεί το ομώνυμο αλλά και ανάλογο σύνδρομο Βloom, στο οποίο συναντάται επίσης η γήρανση με τους καρκίνους. Η γενετική συσχέτιση της καρκινογένεσης και της γήρανσης διά της γονιδιωματικής αστάθειας, που ήδη αναφέραμε, καταδεικνύεται με τη μοριακή ανάλυση και άλλων κληρονομικών συνδρόμων, όπως της αταξίας- τηλεγκιεκτασίας (ΑΤ) ή κοινών τύπων καρκίνων (μαστού λ.χ., ωοθηκών κ.ά.). Τέτοιοι καρκίνοι μπορούν να προκληθούν με μεταλλάξεις στη γεννητική σειρά (αναπαραγωγικών) κυττάρων των γονιδίων p53, atm (για την αταξία- τηλεγκιεκτασία) και brca1 (για τον μαστό), οι πρωτεΐνες των οποίων παίζουν ρόλο επιτηρητή των βλαβών του DΝΑ και ταυτόχρονα συμβάλλουν στην κυτταρική ή οργανισμική γήρανση.

Η εν λόγω συσχέτιση συναντάται επίσης και στο έλλειμμα του γονιδίου ercc4 (γνωστό και ως xpd), το οποίο κωδικοποιεί ένα ένζυμο που συμμετέχει στην επιδιόρθωση του DΝΑ, διά της εκτομής λαθεμένα ενσωματωθέντων νουκλεοτιδίων κατά την αντιγραφή, συμβάλλοντας, διά του ελλείμματός του, στην επιτάχυνση της γήρανσης. Το εν λόγω γονίδιο, σε μεταλλαγμένη μορφή είναι γνωστό και για την πρόκληση γενετικής προδιάθεσης του συνδρόμου «μελαχρωματική ξηροδερμία», η οποία αυξάνει τον βαθμό εμφάνισης ποικίλων καρκινικών όγκων.

Ο ρόλος της απόπτωσης
Οι μηχανισμοί της γήρανσης που οφείλεται σε ελλιπές επιδιορθωτικό σύστημα του DΝΑ δεν είναι πλήρως γνωστοί, αλλά μπορεί να συνδέονται έμμεσα με την απόπτωση (apoptosis, τον γενετικά προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο φυσιολογικών κυττάρων κατά την ανάπτυξη ή τον θάνατο εξαλλαγμένων κυττάρων) ή τον γηρασμό κρίσιμων βλαστοκυττάρων. Ο όρος γηρασμός (senescence) αναφέρεται στην περίπτωση εκείνη κατά την οποία, καθώς τα κύτταρα «ωριμάζουν», σταματούν να διαιρούνται, λόγω σμίκρυνσης των τελομερών τους· η περίοδος αυτή αναφέρεται στον εν λόγω όρο. Γηρασμός όμως μπορεί να επέλθει και πρόωρα από ορισμένα ογκογονίδια που εμπλέκονται στην καρκινογένεση ή ογκοκατασταλτικά γονίδια, όπως το p53 και το rb (για το ρετιβλάστωμα) που ρυθμίζουν και την απόπτωση. Μια άλλη διάσταση συσχέτισης γήρανσης και καρκινογένεσης.

Ο γηρασμός που είναι μια εξελικτικά συντηρημένη διεργασία διαφέρει από την απόπτωση ως προς το ότι ο κυτταρικός γηρασμός δεν οδηγεί στην απαλοιφή δυσλειτουργικών ή επιβλαβών κυττάρων, αλλά απλά σταματά την αύξησή τους, τη διαίρεσή τους, προκαλώντας ταυτόχρονα πολλές αλλαγές στην έκφραση γονιδίων που είτε αναστέλλουν τον κυτταρικό κύκλο, όπως το ink4Α, είτε τον παρακινούν, όπως τα c-fos και τα cyclins Α και Β. Η σχέση απόπτωσης και γηρασμού προβάλλεται στο επίπεδο της γήρανσης μέσω της αδυναμίας ανανέωσης των ιστών με βλαστοκύτταρα ή προγονικά κύτταρα.

Πρόσφατα ευρήματα δείχνουν ότι ινοβλάστες σε γηρασμό μπορούν να επάγουν την αύξηση και τον καρκινικό μετασχηματισμό προκαρκινικών επιθηλιακών κυττάρων. Μια τέτοια κατάσταση δείχνει ότι ενώ ο κυτταρικός γηρασμός προστατεύει τους οργανισμούς από τον καρκίνο στις νέες ηλικίες, μπορεί ωστόσο να συμβάλει στην ανάπτυξη του καρκίνου σε μεταγενέστερες ηλικίες· διεργασία που εξηγεί και την εκθετική αύξηση των καρκίνων με την ηλικία και προκύπτει από τη συνεργιστική δράση ογκογόνων μεταλλάξεων- οι οποίες αδρανοποιούν τους μηχανισμούς καταστολής των όγκων- και του γηρασμού.

Γενετικές στρατηγικές λοιπόν που εμποδίζουν τις βλάβες του DΝΑ, όπως η γενετική αντοχή λ.χ. στο οξειδωτικό στρες, ή βελτιώνουν τους μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DΝΑ είναι πολύ πιθανόν να καταστέλλουν και τον καρκίνο και τη γήρανση. Ωστόσο, λόγω της περιπλοκότητας της περιγραφόμενης σχέσης τους είναι πολύ δύσκολο να βελτιωθούν οι μηχανισμοί καταστολής των όγκων χωρίς να επιταχύνεται η γήρανση. Εκτός και αν το κλειδί βρίσκεται στη δυνατότητα ρύθμισης της έκφρασης ορισμένων γονιδίων, όπως του p53. Οσο βέβαια η σύγχρονη έρευνα του καρκίνου και της γήρανσης συγκλίνει, οι χορδές τόσο της αιτιότητας όσο και της αισιοδοξίας θα χτυπούν ηχηρά.

Πηγή